STABILITAS PENGUJIAN: FOTOSTABILITAS UJI BAHAN OBAT BARU DAN PRODUK

STABILITAS PENGUJIAN: FOTOSTABILITAS UJI BAHAN OBAT BARU

DAN PRODUK

1.      UMUM

Pedoman harmonisasi ICH pihak ketiga meliputi Pengujian Stabilitas Senyawa Obat dan Produk Baru (selanjutnya disebut sebagai Pedoman Induk) mencatat bahwa uji pencahayaan harus menjadi bagian integral dari uji tekanan. Dokumen ini merupakan lampiran Pedoman Induk dan membahas rekomendasi untuk uji fotostabilitas.

A.    Pembukaan

Karakteristik fotostabilitas intrinsik dari senyawa obat dan produk baru harus dievaluasi untuk menunjukkan bahwa, kesesuaian terhadap paparan cahaya yang tidak mengakibatkan perubahan yang tidak dapat diterima. Biasanya, uji fotostabilitas dilakukan pada bahan batch tunggal yang dipilih seperti yang dijelaskan dalam Pemilihan Batch pada Pedoman Induk. Dalam beberapa kondisi, studi ini harus diulang jika terdapat variasi dan perubahan produk tertentu (misalnya, formulasi, kemasan). Apakah studi ini harus diulang tergantung pada karakteristik fotostabilitas yang ditentukan pada saat pengajuan awal dan jenis variasi dan / atau perubahan yang dibuat.

Pedoman terutama membahas informasi fotostabilitas untuk pengajuan Aplikasi Pendaftaran entitas molekul dan produk obat baru yang terkait. Pedoman ini tidak mencakup fotostabilitas obat setelah pemberian (yaitu di bawah kondisi penggunaan) dan aplikasi yang tidak tercakup oleh Pedoman Induk. Pendekatan alternatif dapat digunakan jika terdapat bukti ilmiah dan pembenaran.

Suatu pendekatan sistematis untuk pengujian fotostabilitas yang dianjurkan meliputi, sebagaimana layaknya studi:

i)          Pengujian terhadap bahan obat;

ii)        Pengujian terhadap produk obat yang terpapar di luar paket secara langsung;
dan jika perlu;

iii)      Pengujian terhadap produk obat dalam kemasan langsung;
dan jika perlu;

iv)      Pengujian terhadap produk obat dalam kemasan jual.

Tingkat pengujian produk obat harus ditetapkan dengan menilai apakah ada atau tidak ada perubahan telah terjadi pada akhir pengujian paparan cahaya seperti yang dijelaskan dalam Bagan Arus Keputusan untuk Pengujian Fotostabilitas suatu Produk Obat. Perubahan yang dapat diterima adalah perubahan dalam batas yang dibenarkan oleh pemohon.

Persyaratan pelabelan formal untuk senyawa obat yang fotolabil dan produk obat ditetapkan oleh persyaratan nasional / regional.

B.     Sumber Cahaya

Sumber cahaya yang dijelaskan di bawah ini dapat digunakan untuk pengujian fotostabilitas. Pemohon harus mempertahankan kontrol suhu yang tepat untuk meminimalkan efek dari perubahan suhu lokal atau menyertakan kontrol gelap pada kondisi yang sama kecuali dinyatakan dibenarkan. Untuk kedua pilihan 1 dan 2, produsen farmasi / pemohon dapat mengandalkan spesifikasi distribusi spektral dari produsen sumber cahaya.

Opsi 1

Setiap sumber cahaya dirancang untuk menghasilkan output yang mirip dengan standar emisi D65/ID65 seperti lampu neon siang hari buatan yang menggabungkan output terlihat dan ultraviolet (UV), xenon, atau lampu halida logam. D65 adalah standar internasional yang diakui untuk siang hari di luar ruangan sebagaimana didefinisikan dalam ISO 10977 (1993). ID65 adalah standar sinar siang hari yang setara dalam ruangan langsung. Sumber cahaya memancarkan radiasi yang signifikan di bawah 320 nm, filter yang sesuai dapat dipasang untuk menghilangkan radiasi tersebut.

Opsi 2

Untuk opsi 2 sampel yang sama harus terpapar lampu ultraviolet putih dingin neon dan dekat.

1.      Sebuah lampu neon putih dingin dirancang untuk menghasilkan output yang sama dengan yang ditetapkan dalam ISO 10977 (1993), dan

2.      Sebuah lampu neon UV dekat memiliki distribusi spektral 320 nm sampai 400 nm dengan emisi energi maksimum antara 350 nm dan 370 nm, sebuah proporsi UV yang signifikan harus dalam kisaran 320-360 nm dan 360 sampai 400 nm.

C.    Prosedur

Untuk studi konfirmasi, sampel harus terpapar cahaya yang memberikan pencahayaan keseluruhan tidak kurang dari 1,2 juta jam lux dan energi ultraviolet dekat tidak kurang dari 200 watt jam / meter persegi untuk memungkinkan perbandingan langsung antara senyawa obat dan produk obat.

Sampel dapat terpapar masing-masing sisi dengan sistem kimia yang divalidasi aktinometrik untuk memastikan paparan sinar tertentu, atau untuk durasi waktu yang tepat ketika kondisi sudah dimonitor menggunakan radiometer yang  dikalibrasi / meter lux. Contoh dari prosedur aktinometrik disediakan dalam Lampiran.

Jika sampel yang dilindungi (misalnya, dibungkus dalam aluminium foil) digunakan kontrol gelap untuk mengevaluasi kontribusi perubahan termal yang merangsang perubahan total, ini harus disisikan dari sampel otentik.

BAGAN ALIR UNTUK UJI FOTOSTABILITAS PRODUK OBAT

 

2.      SENYAWA OBAT

Untuk senyawa obat, pengujian fotostabilitas harus terdiri dari dua bagian: uji degradasi yang direkayasa dan uji konfirmasi.

Tujuan studi uji degradasi yang direkayasa adalah untuk mengevaluasi fotosensitivitas keseluruhan bahan untuk keperluan pengembangan metode dan / atau penyuluhan jalur degradasi. Uji ini mungkin melibatkan bahan obat dan / atau larutan / suspensi sederhana untuk memvalidasi prosedur analitis. Dalam studi ini, sampel harus dalam wadah kimia inert dan transparan. Dalam studi degradasi yang direkayasa, berbagai kondisi eksposur dapat digunakan, tergantung pada fotosensitifitas dari senyawa obat yang terlibat dan intensitas sumber cahaya yang digunakan. Untuk keperluan pengembangan dan validasi adalah tepat untuk membatasi paparan dan mengakhiri penelitian jika dekomposisi terjadi. Untuk bahan yang fotostabil, penelitian dapat dihentikan setelah tingkat paparan yang tepat telah digunakan. Rancangan percobaan ini diserahkan kepada kebijaksanaan pemohon meskipun tingkat eksposur yang digunakan harus dibenarkan.

Dalam kondisi rekayasa, dekomposisi produk dapat diamati bahwa tidak mungkin dibentuk di bawah kondisi yang digunakan untuk studi konfirmasi. Informasi ini mungkin berguna dalam mengembangkan dan memvalidasi metode analisis yang sesuai. Jika dalam prakteknya telah menunjukkan tidak terbentuk dalam studi konfirmasi, degradasi produk ini tidak perlu diperiksa lebih lanjut.

Penelitian konfirmasi kemudian harus dilakukan untuk memberikan informasi yang diperlukan untuk penanganan, pengemasan, dan pelabelan (lihat bagian IC, Prosedur, dan II.A., Presentasi, untuk informasi mengenai desain studi).

Biasanya, hanya satu batch bahan obat yang diuji dalam tahap pengembangan, dan kemudian karakteristik fotostabilitas harus dikonfirmasi pada satu batch yang dipilih seperti yang dijelaskan dalam Pedoman Induk jika obat jelas menunjukkan fotostabil atau fotolabil. Jika hasil penelitian konfirmasi meragukan, pengujian sampai dua batch tambahan harus dilakukan. Sampel harus dipilih seperti yang dijelaskan dalam Pedoman Induk.

A.    Penyajian Sampel

Perawatan harus diambil untuk memastikan bahwa karakteristik fisik dari sampel yang diuji diperhitungkan dan upaya harus dilakukan, seperti pendinginan dan / atau menempatkan sampel dalam wadah tertutup, untuk memastikan bahwa efek dari perubahan kondisi fisik seperti sublimasi, penguapan atau pencairan diminimalkan. Semua tindakan pencegahan tersebut harus dipilih untuk meminimalkan gangguan dengan pemaparan dari sampel yang diuji. Kemungkinan interaksi antara sampel dan bahan yang digunakan untuk wadah atau untuk perlindungan sampel, juga harus dipertimbangkan dan dihilangkan jika tidak relevan dengan pengujian yang dilakukan.

Sebagai tantangan langsung untuk sampel senyawa obat yang solid, jumlah sampel yang sesuai harus diambil dan ditempatkan dalam gelas atau piring plastik yang cocok dan dilindungi dengan penutup transparan jika dianggap perlu. Senyawa obat padat harus tersebar di seluruh wadah untuk memberikan ketebalan biasanya tidak lebih dari 3 milimeter. Senyawa obat harus terpapar cairan dalam wadah kimia inert dan transparan.

B.     Analisis Sampel

Pada akhir periode paparan, sampel harus diperiksa untuk setiap perubahan sifat fisik (misalnya, penampilan, kejelasan, atau warna larutan) dan untuk pengujian dan degradants dengan metode yang divalidasi untuk produk mungkin timbul dari proses degradasi fotokimia.

Dimana sampel senyawa obat yang solid yang terlibat, pengambilan sampel harus memastikan bahwa sebagian perwakilan digunakan dalam uji individu. Pertimbangan pengambilan sampel yang sama, seperti homogenisasi sampel keseluruhan, berlaku untuk bahan lain yang mungkin tidak homogen setelah paparan. Analisis sampel yang terpapar harus dilakukan bersamaan dengan setiap sampel yang dilindungi sebagai kontrol gelap jika digunakan dalam uji.

C.    Penilaian Hasil

Studi degradasi yang direkayasa harus dirancang untuk memberikan informasi yang sesuai untuk mengembangkan dan memvalidasi metode uji untuk penelitian konfirmasi. Metode-metode pengujian harus mampu menyelesaikan dan mendeteksi degradan fotolitik yang muncul selama penelitian konfirmasi. Ketika mengevaluasi hasil studi ini, penting untuk mengakui bahwa mereka merupakan bagian dari uji tekanan dan karenanya tidak dirancang untuk membangun batas perubahan kualitatif atau kuantitatif.

Penelitian konfirmasi harus mengidentifikasi tindakan pencegahan yang diperlukan di bidang pembuatan atau dalam perumusan produk obat, dan jika kemasan tahan cahaya diperlukan. Ketika mengevaluasi hasil studi konfirmasi untuk menentukan apakah berubah karena paparan cahaya, penting untuk mempertimbangkan hasil dari penelitian stabilitas lain dalam rangka untuk memastikan bahwa obat akan berada dalam batas dibenarkan pada saat penggunaan (lihat Pedoman ICH terkait Stabilitas dan Ketidakmurnian).

3.      PRODUK OBAT

Biasanya, studi pada produk obat harus dilakukan secara berurutan dimulai dengan pengujian produk yang sepenuhnya terpapar kemudian dilanjutkan untuk produk dalam paket langsung dan kemudian dalam paket jual. Pengujian harus berkembang hingga hasil menunjukkan bahwa produk obat cukup terlindungi dari paparan sinar. Produk obat harus terpapar kondisi cahaya yang dijelaskan dalam prosedur di bagian IC

Biasanya, hanya satu batch produk obat diuji dalam tahap pengembangan, dan kemudian karakteristik fotostabilitas harus dikonfirmasi pada satu batch yang dipilih seperti yang dijelaskan dalam Pedoman Induk jika produk tersebut jelas menunjukkan fotostabil atau fotolabil. Jika hasil penelitian konfirmasi meragukan, pengujian sampai dua batch tambahan harus dilakukan.

Untuk beberapa produk yang telah menunjukkan bahwa paket langsung benar-benar tak bisa ditembus cahaya, seperti tabung aluminium atau kaleng, pengujian biasanya hanya harus dilakukan pada produk obat yang terpapar langsung.

Ini mungkin cocok untuk menguji produk-produk tertentu seperti cairan infus, krim kulit, dll, untuk mendukung fotostabilitasnya jika digunakan. Tingkat pengujian ini harus bergantung pada dan berhubungan dengan petunjuk penggunaan, dan diserahkan kepada kebijaksanaan pemohon.

Prosedur analisis yang digunakan harus divalidasi.

A.    Penyajian Sampel

Perawatan harus diambil untuk memastikan bahwa karakteristik fisik dari sampel yang diuji diperhitungkan dan upaya seperti pendinginan dan / atau menempatkan sampel dalam wadah tertutup, harus dilakukan untuk memastikan bahwa efek dari perubahan keadaan fisik diminimalkan, seperti sublimasi, penguapan, atau pencairan. Semua tindakan pencegahan tersebut harus dipilih untuk meminimalkan gangguan dengan iradiasi sampel yang diuji. Kemungkinan interaksi antara sampel dan bahan wadah yang digunakan atau untuk perlindungan umum dari sampel juga harus dipertimbangkan dan dihilangkan jika tidak relevan dengan pengujian yang dilakukan.

Sangat praktis ketika menguji sampel produk obat di luar paket utama, harus disajikan dalam cara yang mirip dengan kondisi yang disebutkan untuk bahan obat. Sampel harus diposisikan untuk memberikan paparan maksimum terhadap sumber cahaya. Misalnya, tablet, kapsul, dll, harus tersebar dalam satu lapisan.

Jika paparan langsung tidak praktis (misalnya, karena oksidasi produk), sampel harus ditempatkan dalam wadah pelindung transparan inert yang sesuai (misalnya, kuarsa).

Jika pengujian produk obat dalam wadah langsung atau wadah jual, sampel harus ditempatkan secara horizontal atau melintang terhadap sumber cahaya, yang mana memberikan paparan sampel yang paling seragam. Beberapa penyesuaian kondisi pengujian mungkin harus dilakukan ketika menguji wadah dengan volume besar (misalnya, paket dispensing).

B.     Analisis Sampel

Pada akhir periode paparan, sampel harus diperiksa untuk setiap perubahan sifat fisik (misalnya, penampilan, kejelasan atau warna larutan, disolusi / disintegrasi untuk bentuk sediaan seperti kapsul, dll) dan untuk pengujian dan degradan melalui metode yang divalidasi untuk produk yang mungkin timbul dari proses degradasi fotokimia.

Ketika sampel bubuk terlibat, pengambilan sampel harus memastikan bahwa sebagian perwakilan digunakan dalam tes individu. Untuk produk padat bentuk sediaan oral, pengujian harus dilakukan pada komposit yang berukuran tepat, misalnya, 20 tablet atau kapsul. Pertimbangan pengambilan sampel yang sama, seperti homogenisasi atau kelarutan dari seluruh sampel, berlaku untuk bahan lain yang mungkin tidak homogen setelah paparan (misalnya, krim, salep, suspensi, dll). Analisis sampel yang terpapar harus dilakukan bersamaan dengan setiap sampel yang diwadahi yang digunakan sebagai kontrol gelap jika digunakan dalam ujian.

C.    Penilaian Hasil

Tergantung pada tingkat perubahan pelabelan kemasan khusus atau mungkin diperlukan untuk mengurangi paparan sinar. Ketika mengevaluasi hasil studi fotostabilitas untuk menentukan apakah berubah karena paparan cahaya, penting untuk mempertimbangkan hasil yang diperoleh dari penelitian stabilitas lain dalam rangka untuk memastikan bahwa produk tersebut akan berada dalam spesifikasi yang diusulkan selama umur simpan (lihat Pedoman ICH Stabilitas dan Ketidakmurnian yang relevan).

4.      LAMPIRAN

A.    Aktinometri Kimia Kina

Berikut ini rincian dari prosedur aktinometrik untuk pemantauan paparan lampu neon UV dekat (berdasarkan FDA / studi Teknologi dan Standar Institut Nasional). Untuk sumber cahaya / sistem aktinometrik lain, pendekatan yang sama dapat digunakan, tetapi masing-masing sistem actinometrik harus dikalibrasi untuk sumber cahaya yang digunakan.

Siapkan jumlah yang cukup dari 2 persen berat / volume larutan dihidrat kina monohidroklorida (jika perlu, disolusi dengan pemanasan).

Opsi 1

Masukan 10 mililiter (ml) larutan ke dalam segel 20 ml ampul tak berwarna secara tertutup, dan gunakan sebagai sampel. Secara terpisah, menempatkan 10 ml larutan ke dalam 20 ml ampul tak berwarna (lihat catatan 1), segel kedap udara, bungkus dalam aluminium foil untuk melindungi sepenuhnya dari cahaya, dan gunakan sebagai kontrol. Paparan sampel dan kontrol terhadap sumber cahaya untuk jumlah jam yang sesuai. Setelah pemaparan, tentukan absorbansi sampel (AT) dan kontrol (Ao) pada 400 nm menggunakan penggaris sentimeter 1 (cm). Hitung perubahan absorbansi, ΔA = AT - Ao. Panjang paparan harus cukup untuk memastikan perubahan absorbansi minimal 0,9.

Opsi 2

Isi sel kuarsa 1 cm dan gunakan sebagai sampel. Secara terpisah isi sel kuarsa 1 cm, bungkus dalam aluminium foil untuk melindungi dari cahaya, dan gunakan ini sebagai kontrol. Paparan sampel dan kontrol terhadap sumber cahaya untuk jumlah jam yang sesuai. Setelah pemaparan, tentukan absorbansi sampel (AT) dan kontrol (Ao) pada 400 nm. Hitung perubahan absorbansi, ΔA = AT - Ao. Panjang paparan harus cukup untuk memastikan perubahan absorbansi minimal 0,5.

Konfigurasi kemasan alternatif dapat digunakan jika divalidasi secara tepat.  Aktinometer kimia Alternatif yang divalidasi dapat digunakan.

Catatan 1: Bentuk dan Dimensi (Lihat Standard Industri Jepang (JIS) R3512 (1974) untuk spesifikasi ampul)

5.      Daftar Istilah

Paket langsung (primer) adalah unsur pokok kemasan kontak langsung dengan bahan obat atau produk obat, dan termasuk setiap label yang sesuai.

Paket Jual adalah kombinasi dari paket langsung dan kemasan sekunder lainnya seperti karton.

Studi uji degradasi yang direkayasa adalah yang dilakukan untuk mendegradasi  sampel secara sengaja. Studi-studi ini, dapat dilakukan dalam tahap pengembangan senyawa obat normal, yang digunakan untuk mengevaluasi fotosensitivitas keseluruhan bahan untuk keperluan pengembangan metode dan / atau penyuluhan jalur degradasi.

Penelitian konfirmasi adalah uji yang dilakukan untuk membangun karakteristik fotostabilitas dalam kondisi standar. Studi-studi ini digunakan untuk mengidentifikasi tindakan pencegahan yang diperlukan di bidang pembuatan atau formulasi dan apakah kemasan tahan cahaya dan / atau pelabelan khusus diperlukan untuk mengurangi paparan sinar. Untuk studi konfirmasi, batch harus dipilih sesuai dengan pemilihan batch untuk pengujian jangka panjang dan dipercepat seperti yang dijelaskan dalam Pedoman Induk.