PENGEMBANGAN DAN EVALUASI TABLET MENGAMBANG SALBUTAMOL SULFAT

PENGEMBANGAN DAN EVALUASI TABLET MENGAMBANG

SALBUTAMOL SULFAT

Abstraksi

Penelitian ini menyangkut perkembangan dari matriks tablet floating Salbutamol
Sulfat. Tablet dibuat dengan metode granulasi basah dan dikarakterisasi menggunakan metode resmi. Hidroksipropil metilselulosa digunakan sebagai bahan rilis. Natrium bikarbonat dan Asam sitrat ditetapkan sebagai agen yang menghasilkan gas. Efek dari asam sitrat yaitu profil pelepasan obat, sifat mengambang dan integritas matriks tablet akan diselidiki. Penambahan asam sitrat menyebabkan peningkatan rilis obat dan disintegrasi tablet tertahan karena penggabungan asam stearat dalam formulasi. Penambahan HPMC K100M tingkat tinggi tidak secara signifikan menghambat efek dan disintegrasi tablet dihasilkan oleh asam sitrat, tetapi penambahan asam stearat diperlukan untuk menghambat. Formulasi dievaluasi secara in vitro yaitu profil pelepasan obat, karakteristik pembengkakan. Kesamaan faktor kinetika disolusi, dan T50 digunakan sebagai parameter untuk seleksi batch yang terbaik. Dalam pelepasan obat in vitro diikuti kinetika Korsemeyer-Peppas dan ditemukan jenis anomali mekanisme pelepasan obat. Untuk formulasi yang dikembangkan, nilai n ditemukan 0,6039 sedangkan untuk formulasi yang dipasarkan nilainya adalah 0,5889 menunjukkan perubahan anomali. Kesamaan Faktor f2 ditemukan 78,19 sehingga formulasi yang dikembangkan menunjukkan rilis tersebut hampir mirip dengan formulasi yang dipasarkan (Asthalin SA8).

Kata Kunci:    Mengambang, Salbutamol sulfat, hidroksipropil metilselulosa, transportasi anomali.

PENDAHULUAN

Salbutamol sulfat adalah salah satu obat yang banyak digunakan untuk pengobatan asma bronkial, bronkitis kronis dan emfisema. Obat ini mengalami metabolisme first-pass ekstensif sehingga sering memerlukan administrasi secara oral. Salbutamol sulfat memiliki lokasi penyerapan khusus dalam perut dan bagian intestin atas. Dilaporkan bioavailabilitas oral salbutamol sulfat adalah ~ 40%, karena luasnya metabolisme melalui sulfonasi usus, metabolisme lulus pertama dalam hati & juga degradasi kolon. Luas metabolisme ini disebabkan sulfonasi dalam usus dibandingkan dengan hati. Waktu paruh Salbutamol sulfat adalah sekitar 4,5 jam. Jangka waktu injeksi relatif singkat dan bentuk sediaan aerosol salbutamol sulfat direkomendasikan untuk pertolongan cepat pada serangan asma parah. Salbutamol sulfat tersedia dalam bentuk aerosol. Dosis yang dianjurkan pada orang dewasa dan anak-anak adalah 2-3 pemberian setiap 4-6 jam. Pemberian lebih sering tidak direcommendasikan. Sistem pengiriman obat gastroretentif mungkin lebih bermanfaat dibandingkan bentuk sediaan oral konvensional dan inhaler karena kemampuannya untuk mempertahankan konsentrasi terapi yang berkepanjangan pada sirkulasi sistemik. Asma merupakan penyakit kronis, dan karena sebagian besar pasien menderita serangan nokturnal, ada kebutuhan untuk sistem pengiriman obat yang mempertahankan konsentrasi terapi untuk jangka waktu lama.

Sistem pengiriman obat mengambang (FDD) pertama kali dijelaskan oleh Davis pada tahun 1968. Sistem ini digunakan untuk memperpanjang waktu tinggal pada
sistem penghantaran obat di lambung. Mereka tetap mengapung dalam perut untuk jangka waktu lama tanpa mempengaruhi tingkat pengosongan lambung. FDD cocok untuk obat lain dengan penyerapan dalam perut atau intestinal bagian atas, untuk obat yang bertindak
lokal di perut dan untuk obat yang sukar larut atau tidak stabil dalam cairan usus. Sistem ini membantu melepaskan obat sebelum mencapai penyerapan, sehingga memastikan bioavailabilitas yang optimal. FDD atau sistem hidrodinamis yang seimbang memiliki densitas yang lebih rendah dari cairan lambung dan dengan demikian tetap mengapung di perut tanpa mempengaruhi pengosongan lambung untuk jangka waktu yang lama. Berdasarkan mekanisme mengapung, ada dua jelas teknologi yang berbeda, yaitu sistem non-effervescent dan effervescent, telah digunakan dalam pengembangan FDD. Sistem effervescent menggunakan matriks dengan polimer swellable dan komponen effervescent misalnya sodium Asam sitrat atau bikarbonat dan asam stearat. Pada sistem FDD non-effervescent, obat bercampur dengan gel membentuk hidrokoloid, yang membengkak dalam kontak dengan cairan lambung setelah pemberian oral sehingga mempertahankan bentuk stabil dan densitas kurang dari satuan unit dalam barier luar. Udara yang terjebak oleh polimer menyebabkannya mengapung dengan bentuk dosis tersebut. Tujuannya adalah untuk meningkatkan bioavailabilitas Salbutamol sulfat dan untuk mempelajari pengaruh
polimer, asam sitrat dan asam stearat terhadap profil pelepasan obat.

Bahan dan metode

Bahan

Salbutamol sulfat dipasok oleh Litaka Pharmaceutical Ltd (Pune, India). Hidroksipropil metilselulosa (HPMC K100M) sebagai sampel dari Colorcon Asia Pvt. Ltd (Goa, India). Mikrokristalin selulosa dari Vama Farmasi Pvt. Ltd (Nagpur, India). Natrium bikarbonat, asam stearat dan Asam sitrat anhidrat (selanjutnya disebut sebagai
Asam sitrat) yang digunakan adalah kelas analitis.

Sediaan tablet mengambang Salbutamol sulfat

Tablet matriks mengambang mengandung salbutamol sulfat dibuat dengan teknik granulasi basah menggunakan larutan etanol PVT 7% (b / v). Salbutamol sulfat (9,6 mg
setara dengan 8 mg salbutamol) dicampur sampai homogen menggunakan mortir dan alu kaca dengan sejumlah HPMC K100M yang dibutuhkan, natrium bikarbonat dan mikrokristalin selulosa. (Batch P1-P9). Batch C1-C9 asam sitrat ditambahkan dan batch S1-S9 asam stearat ditambahkan dan dicampur dengan bahan lain seperti dijelaskan sebelumnya. Granul dibuat dengan saringan 16 (#). Granul dikeringkan dalam oven pada 40 0C. Granul kemudian diayak melalui saringan 24 (#). Granul kemudian dilumasi dengan magnesium stearat dan dimurnikan dan dikompresi pada mesin kompresi (Rimek, Mumbai, India) menggunakan standar punch 6,2 mm pada kedua sisi. Formulasi batch (P1-P9), (C1-
C9) dan (S1-S9) ditunjukkan masing-masing pada Tabel 1, Tabel 2 dan Tabel 3.

Karakterisasi Granul

Parameter karakteristik granul dievaluasi. Sudut diam dan laju alir ditentukan melalui metode corong tetap. Kerapatan dan kepadatan ditentukan dengan metode silinder. Indeks Carr dihitung dengan menggunakan persamaan berikut.

Carr Indeks = (Df - D0) / Df × 100

Dimana, Df = alir atau kepadatan serbuk, D0 = densitas serbuk

Karakterisasi tablet

Kandungan obat dan evaluasi fisik

Kandungan obat dari tablet ditentukan menggunakan air suling sebagai pelarut, dan
Sampel dianalisis secara spektrofotometri (TECHCOMP, V-2300, Jepang) pada 276,0 nm.
Tablet juga diperiksa berkaitan dengan variasi berat (n = 20), diameter dan Ketebalan (n = 6), kerapuhan (n = 20) dan kekerasan (N = 6).

Studi Mengapung In Vitro

Pengapungan In vitro ditentukan oleh jeda waktu mengambang, sesuai metode yang dijelaskan oleh Rosa et al. Tablet ditempatkan dalam 100 mL gelas kimia yang mengandung HCl 0,1 N. Waktu yang diperlukan tablet untuk naik ke permukaan dan mengambang ditentukan sebagai jeda waktu mengambang.

Integritas Matrix

Integritas Matrix diamati selama Studi disolusi in vitro dan massa yang membengkak dari tablet yang tetap utuh atau tidak diperiksa.

Studi Disolusi In Vitro

Tingkat pelepasan Salbutamol sulfat dari tablet mengambang (n = 3) ditentukan dengan menggunakan Pharmacopeia Amerika Serikat (USP) 24. Pengujian pelepasan 2 (Metode dayung). Uji disolusi dilakukan menggunakan 900 mL HCl 0,1 N, pada 37 ± 0,5 ° C dan 75 rpm. Sampel larutan (10 mL) diambil dari pelepasan senyawa  selama 12 jam, dan sampel diganti dengan medium disolusi yang baru. Sampel penelitian disaring melalui kertas saring Whatman dan absorbansi larutan ini diukur pada 276,0 nm. Data disolusi yang diperoleh diplot sebagai persen pelepasan obat kumulatif dibandingkan akar kuadrat dari waktu sesuai persamaan Higuchi.

Q = kt1 / 2

Rilis data tersebut kemudian disesuaikan dengnan persamaan Ritger dan Peppas. Persamaan kemudian dihitung dengan logaritmis untuk menentukan nilai rilis eksponen, n, nilai n adalah indikasi mekanisme pelepasan obat.

Mt / M ¥ = KTN

Karakteristik Swelling

Sifat swelling matriks HPMC yang mengandung obat ditentukan dengan menempatkan matriks tablet dalam alat uji disolusi, dalam 900 ml 0,1 mol / l HCl pada 37 ± 0,5 ° C. Tablet dihapus secara berkala dari medium disolusi dan, setelah dibersihkan dengan air, berat diukur. Karakteristik swelling diekspresikan dalam persentase serapan air (% WU) menurut persamaan berikut:

Hasil dan pembahasan

Penelitian pendahuluan P1to P9 (tabel 1) dilakukan untuk menentukan jumlah minimum polimer hidrofilik yang dibutuhkan untuk membentuk matriks dan jumlah minimum natrium bikarbonat yang dibutuhkan untuk membuat tablet mengapung. Tablet kemudian dievaluasi waktu apung dan integritas matriks. Jumlah polimer yang diperlukan untuk membentuk matriks ditentukan dengan mengamati integritas matriks untuk jangka waktu 1 jam. Dari penelitian ini ditemukan bahwa 40 mg adalah jumlah minimum yang diperlukan HPMC K100M untuk membentuk matriks yang tepat dan 20 mg adalah
Jumlah natrium bikarbonat minimum yang diperlukan untuk membuat tablet mengapung.

Granul yang disiapkan dari semua batch dicatat sudut diam, laju alir, densitas serbuk, kerapatan dan Indeks Carr. Sudut diam kurang dari 40 º untuk semua batch granul menunjukkan perilaku aliran yang memuaskan. Parameter Granul lainnya juga ditentukan dan ditemukan berada dalam batas yang dapat diterima. Hasil penelitian menunjukkan
bahwa, karena konsentrasi HPMC meningkat, sudut istirahat dan indeks Carr juga meningkat.

Evaluasi Fisik

Variasi berat, kerapuhan, kekerasan dan keseragaman kandungan ditemukan dalam batas yang dapat diterima. Dengan demikian, semua sifat fisik tablet ini memuaskan sesuai dengan yang ditetapkan dalam Farmakope India.

Studi Apung In Vitro

Semua formulasi tablet menunjukkan kemampuan pengapungan yang memuaskan dan tetap mengapung lebih dari 10 jam dalam medium disolusi kecuali formulasi batch C2 dan C3 yang masing-masing hancur dalam waktu 2 jam dan 1 jam karena rendahnya tingkat hidrofilik dan polimer Asam sitrat (dibahas nanti). Jeda waktu apung dapat dijelaskan sebagai hasil dari waktu yang dibutuhkan medium disolusi untuk menembus matriks tablet dan mengembangkan lapisan swelling untuk menangkap CO2 yang dihasilkan secara in vitro. Massa tablet menurun progresif karena pelepasan CO2 dan pelepasan obat dari matriks. Di sisi lain, karena pelarut menembus lapisan polimer, pembengkakan HPMC K100M menyebabkan peningkatan volume tablet. Efek gabungan ini adalah menurunkan kepadatan tablet, yang memperpanjang durasi pengapungan lebih dari 10 jam.

PH lambung meningkat di bawah kondisi makan (~ 3,5). Dalam kondisi pH ini BLT bertambah atau terkadang tablet tidak bisa mengapung, sehingga untuk membuat tablet asam sitrat mengapung ditambahkan formulasi medium asam yaitu Natrium bikarbonat. Formulasi C1 sampai C9 disiapkan untuk menentukan jumlah asam sitrat minimum yang diperlukan untuk mengurangi BLT dalam kondisi makan. Hasil studi apung in vitro pada HCl 0,1 N dan pH 3,5 ditunjukkan pada Tabel 2. Diamati bahwa konsentrasi asam sitrat meningkatkan penurunan BLT (C1 dan C2) namun dalam formulasi C3 BLT meningkat. Hal ini mungkin disebabkan fakta bahwa asam sitrat menyebabkan disintegrasi tablet dan erosi, sehingga tidak ada matriks yang cukup untuk menangkap gas yang dihasilkan oleh campuran effervescent dan juga karena penurunan integritas matriks tablet. Peningkatan konsentrasi HPMC K100M menurunkan BLT namun pengaruh konsentrasi asam sitrat jauh lebih signifikan dibandingkan HPMC K100M. Ditemukan bahwa 4 mg adalah kuantitas optimal asam sitrat yang diperlukan untuk mengurangi BLT pada kondisi makan, karena itu Asam sitrat 4 mg digunakan dalam formulasi akhir S1 sampai S9 (Tabel 3). Formulasi S1 sampai S9 menunjukkan BLT mulai dari 34 ± 3-61 ± 4 detik. Studi apung In vitro juga dilakukan pada kondisi pH tinggi (~ 3,5) untuk formulasi S1 sampai S9. BLT tidak secara berubah signifikan pada pH tinggi.

Integritas Matrix

Matriks tablet dari semua batch ditemukan utuh selama penelitian disolusi kecuali tablet batch C2 dan C3 yang masing-masing hancur dalam waktu 2 jam dan 1 jam karena
rendahnya tingkat hidrofilik dan polimer Asam Sitrat. Asam sitrat menyebabkan disintegrasi dan erosi tablet yang diminimalkan dengan penambahan asam stearat. Asam stearat mempertahankan integritas matriks yang baik karena sifat hidrofobik.

Studi Pelepasan In Vitro

Pengaruh konsentrasi asam sitrat, asam stearat dan HPMC K100M pada profil pelepasan obat telah dipelajari. Formulasi C1-C9 disiapkan untuk diuji pengaruh asam sitrat pada profil pelepasan obat. Formulasi C1-C9 merilis lebih dari 50% obat selama 1 jam (Gambar 1 dan 2). Ini mungkin karena fakta bahwa asam sitrat meningkatkan tingkat
pelepasan obat. Formulasi C2 dan C3 masing-masing hancur dalam waktu 1 jam dan 2, dan
melepaskan semua obat dalam 1 jam karena tingginya konsentrasi asam sitrat dan
lemahnya kekuatan lapisan gel polimer. Karena konsentrasi asam sitrat meningkatkan
efek swelling. Semua formulasi obat dirilis dalam 7 jam. Kenaikan konsentrasi HPMC K100M tidak secara signifikan menghambat pelepasan obat dan efek membengkak. Untuk mengimbangi efek ini asam stearat ditambahkan dalam formulasi akhir (S1-S9).

Penambahan 5 mg asam stearat dalam formulasi S1 menurun rilis membengkak sampai batas tertentu dari 70.18 ± 2,12-62,97 ± 2,34 (Gambar 3) dibandingkan dengan formulasi C1. Dalam formulasi S1-S9 karena konsentrasi HPMC K100M meningkat, pelepasan obat menjadi lama (Gambar 3 dan 4). Formulasi S6 yang mengandung konsentrasi HPMC K100M rendah daripada formulasi S7 masih menunjukkan pelepasan obat lebih lama daripada formulasi S7. Hal ini karena formulasi S6 mengandung lebih banyak asam stearat daripada formulasi S7. Jadi hal ini menunjukkan bahwa jumlah HPMC telah meningkatkan pelepasan obat, tetapi asam stearat lebih berpengaruh memperlambat pelepasan obat dibandingkan HPMC. Hasil ini juga menyatakan bahwa jika hanya HPMC K100M tidak signifikan menurunkan rilis dan efek membengkak dari obat tetapi penambahan asam stearat diperlukan untuk meminimalkannya. Formulasi S9 adalah formulasi terbaik yang merilis obat sampai 12 jam dan memiliki BLT kurang dari 30 detik. Oleh karena itu, jelas bahwa asam stearat adalah senyawa kunci untuk mengendalikan laju pelepasan obat dalam asam sitrat yang mengandung matriks tablet floating yang diselidiki.

Analisis data pelepasan obat

Data pelepasan obat dieksplorasi atas jenis mekanisme rilis. Data diperlakukan dengan Persamaan. (1), yaitu persamaan Higuchi untuk semua formulasi yang dikembangkan dan ditemukan bahwa perjalanan obat melalui gel matriks tablet yang terhidrasi tergantung pada akar kuadrat waktu. Ketika profil rilis diplot terhadap akar kuadrat waktu, Hubungan linier diamati dengan koefisien regresi mendekati 1 (R2 = 0,991). Dalam kasus pelepasan terkontrol atau formulasi berkelanjutan, difusi, pembengkakan dan erosi adalah tiga tingkat yang paling penting mengendalikan mekanisme tersebut. Formulasi yang mengandung pembengkak polimer menunjukkan pembengkakan serta mekanisme difusi, karena selain difusi, prosesnya meliputi relaksasi rantai polimer, imbibisi air yang menyebabkan polimer membengkak dan mengubahnya dari keadaan awal kristal menjadi karet. Jadi, data rilis
diperlakukan oleh kedua hukum Persamaan Fick tentang difusi. (2) Untuk kondisi tersebut diatas. Nilai rilis eksponen (n) adalah fungsi bentuk geometris perangkat pengiriman obat. Tablet berada di bawah bentuk geomantic slab, n menunjukan nilai 0,5 yang menunjukkan pelepasan obat dikendalikan-difusi dan Nilai 1,0 ini menunjukkan obat membengkak yang mengendalikan rilis. Nilai n antara 0,5 dan 1,0 dapat dianggap sebagai indikator untuk kedua Fenomena (anomali). Untuk tablet matriks, nilai-nilai n berada dalam kisaran 0,5 <n <1.0 untuk anomali. Nilai n untuk semua formulasi ditunjukkan pada Tabel 4. Nilai-nilai n yang ditemukan 0,1616-0,6039. Formulasi Matrix S2, S3, S5, S6, S7 dan S8 model (Higuchi) untuk pelepasan obat disusul diikuti Model Korsemeyer- Peppas untuk pelepasan obat. Nilai-nilai n meningkat dengan meningkatnya konsentrasi HPMC K100M serta asam stearat serta asam sitrat. Nilai n untuk formulasi S9 adalah 0,6039 menunjukkan anomali. Karena n mendekati nilai 1.0, pelepasan obat cenderung mengikuti orde nol.

Hasil perbandingan formulasi batch yang berbeda dibandingkan dengan
Profil pembubaran formulasi yang dipasarkan (Asthalin SA-8) dengan menggunakan faktor kesamaan uji f2. Formulasi S9 menunjukkan f2 tertinggi di antara semua batch. Profil disolusi mungkin dianggap sama berdasarkan keseluruhan kesamaan profil dan oleh kesamaan pada setiap pelepasan sampel. Kesamaan Faktor untuk dua kurva adalah timbal balik akar kuadrat logaritmik dari jumlah kuadrat kesalahan dan pengukuran kesamaan dalam persen pembubaran antara dua kurva. Kedua Kurva harus dianggap sama ketika nilai f2 mendekati 100. Umumnya nilai f2 lebih besar dari 50 (50-100) menjamin kesamaan. Kesamaan Faktor f2 adalah 82,75 untuk formulasi S9 dan formulasi dipasaran, menunjukkan rilis hampir mirip dengan formulasi dipasaran (Asthalin SA-8). Kesamaan antara Profil pembubaran S9 dan formulasi dipasaran jelas ditunjukkan pada Gambar. 5.

Karakteristik Swelling

Penelitian persentase penyerapan air untuk formulasi S1, S4 dan S7 dilakukan. Ketika jumlah HPMC K100M meningkatk, kapasitas menahan air juga meningkat (Gambar 6) yang menyebabkan persentase serapan air lebih tinggi. Ketebalan, panjang dan lebar ditemukan meningkatkan pada studi karakteristik swelling. Difusi obat secara signifikan tergantung pada kadar air tablet. Ini mungkin karena mobilitas rantai polimer sangat tergantung pada sistem kadar air. Pada kadar air yang tinggi, rantai polimer relaksasi berlangsung dengan ekspansi volume yang menyebabkan pembengkakan juga tinggi. Kadar air tinggi juga bisa memprediksi penetrasi cairan lambung pada tablet lebih tinggi yang mengarah pada pembentukan gas CO2 lebih cepat dan dengan demikian mengurangi jeda waktu mengambang. Akibatnya, pengembangan tablet lebih cepat dan lebih tinggi yang  menyebabkan peningkatan dimensi tablet yang mengarah pada meningkatkan jalur difusi dan dengan demikian meningkatkan tingkat difusi. Jadi pelepasan obat ditemukan menjadi tinggi pada awalnya dan kemudian secara bertahap menurun.

Diskusi

Dalam penelitin ini penyusunan tablet gastroretentif salbutamol sulfat telah dijelaskan. Berbasis penghataran obat mengambang effervescent yang merupakan pendekatan yang menjanjikan untuk mencapai mengapung secara ini vitro. Penambahan pembentuk gel polimer HPMC K100 M dan gas yang menghasilkan agen natrium bikarbonat adalah penting untuk mencapai mengapung secara ini vitro. Asam stearat meminimalkan efek ledakan yang dihasilkan karena penambahan asam sitrat. Ketika jumlah HPMC K100M meningkat, pelepasan obat menjadi lama tetapi asam stearat memiliki pengaruh memperlambat pelepasan obat daripada HPMC K100M. Dengan demikian, asam stearat adalah senyawa kunci mengendalikan laju pelepasan asam sitrat dalam formulasi. Formulasi S9 dioptimalkan diikuti kinetika Korsemeyer-Peppas sementara mekanisme pelepasan obat ditemukan anomali jenis, dikendalikan oleh difusi melalui pembengkakan matriks. Penambahan rilis penambah (Asam sitrat) dan pelepasan tingkat retardant (stearat acid), menunjukkan keseimbangan yang sangat baik dalam pelepasan obat dan karakteristik mengambang.